天然產(chǎn)物是創(chuàng)新藥物研究的重要源泉。與合成化合物相比，天然產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)具有多樣性，使該類化合物易于和關(guān)鍵靶標(biāo)蛋白進(jìn)行有效結(jié)合，從而起到調(diào)控關(guān)鍵靶標(biāo)和信號(hào)通路的作用，該特點(diǎn)使天然產(chǎn)物分子在機(jī)制不明的復(fù)雜疾病防治新藥研發(fā)方面起到重要作用。

中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所天然藥物與化學(xué)測(cè)量研究中心天然產(chǎn)物與新藥研究團(tuán)隊(duì)致力于活性天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)和候選新藥研究工作，取得系列新進(jìn)展。

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，五年生存率不足10%，目前缺乏有效的臨床治療措施，嚴(yán)重影響人類生命健康。近期，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)黃柏酮能顯著增強(qiáng)抗PD-1免疫療法治療胰腺癌的效果，增加腫瘤組織中免疫標(biāo)志物CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞的浸潤(rùn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)，蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)黃柏酮主要通過(guò)調(diào)控CD36介導(dǎo)的PPAR信號(hào)通路，抑制胰腺癌PANC-1細(xì)胞CD36表達(dá)，增加CD8⁺ T細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞凋亡，從而抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。相關(guān)研究成果發(fā)表在European Journal of Pharmacology（994 (2025) 177367）上。

圖1. 黃柏酮增強(qiáng)抗PD-1免疫療法治療胰腺癌效果及其作用機(jī)制

疼痛是一種與實(shí)際或潛在組織損傷相關(guān)不愉快的感覺(jué)和情感體驗(yàn)，包括傷害性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和功能失調(diào)性疼痛。團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所相關(guān)團(tuán)隊(duì)合作，從花椒中篩選發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有顯著鎮(zhèn)痛活性的新結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物HJ-69，該化合物可劑量依賴性地抑制疼痛感受相關(guān)小鼠背根神經(jīng)元的興奮性及其內(nèi)源性鈉電流與鉀電流，顯著抑制異源HEK293細(xì)胞表達(dá)的Nav1.7、Nav1.8、Kv2.1離子通道，在福爾馬林誘發(fā)的炎性疼痛小鼠模型中該化合物可有效緩解福爾馬林引起的動(dòng)物疼痛行為，相關(guān)研究成果發(fā)表在Journal of Ethnopharmacology（330 (2024) 118218）上。

圖2. 花椒來(lái)源的離子通道抑制劑HJ-69及其鎮(zhèn)痛活性研究

上述研究為天然產(chǎn)物活性成分用于復(fù)雜疾病新藥研究提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

上述研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、甘肅省重大科技專項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院科技項(xiàng)目的支持。