胚胎和胎兒期的發(fā)育對于生命的生長軌跡至關(guān)重要，在此發(fā)育階段，微小的擾動也會對成年后的健康產(chǎn)生深遠影響。孕期暴露于某些不利環(huán)境會導(dǎo)致后代出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥等多種生殖疾病。此外，孕期母體饑餓或受環(huán)境內(nèi)分泌干擾物影響會降低雌性胚胎原始卵泡池數(shù)量，最終影響其成年后的生育能力。胚胎期低氧暴露對成年性腺功能和繁殖能力的影響極為顯著。比如，胚胎期低氧會導(dǎo)致顆粒細胞通過Foxo1／PI3K／Akt途徑發(fā)生自噬性細胞死亡，然而，低氧暴露導(dǎo)致顆粒細胞功能障礙的上游調(diào)節(jié)機制尚未得到充分解析。

中國科學(xué)院西北高原生物研究所和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)團隊利用前期建立的小鼠胚胎期低氧暴露模型，系統(tǒng)研究了母體低氧暴露對子代卵巢顆粒細胞的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胚胎期低氧會造成雌性小鼠的卵巢卵泡發(fā)育異常從而導(dǎo)致生育力下降。通過對其異常發(fā)育機制的探究，研究團隊發(fā)現(xiàn)雌性小鼠胚胎期低氧導(dǎo)致其成年后卵巢顆粒細胞?。℅ranulosa　cells，　GCs）　線粒體功能障礙，并且導(dǎo)致GCs自噬性死亡。RNA－seq分析揭示，胚胎期低氧小鼠的成年GCs中存在437個異常表達基因。Western　blotting結(jié)果顯示，胚胎期低氧導(dǎo)致成年GC中低氧誘導(dǎo)因子Hif1a表達水平持續(xù)升高。使用Hif－1a抑制劑PX－478處理暴露于低氧環(huán)境中的小鼠GCs后，發(fā)現(xiàn)自噬和細胞凋亡得到了有效緩解。利用人類卵泡顆粒樣腫瘤細胞系（KGN細胞）在體外模擬低氧環(huán)境，證明Hif1a通過PI3K／Akt途徑調(diào)節(jié)GCs的自噬性細胞死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明，胚胎期低氧暴露造成持續(xù)的Hif1a表達，損害了GCs的線粒體功能，并導(dǎo)致其發(fā)生自噬性細胞死亡進而對雌性成年后生殖功能產(chǎn)生不利影響，而通過抑制Hif1a信號通路可以減輕低氧誘導(dǎo)的GC自噬和細胞死亡。以上研究結(jié)果為從胚胎期到成年期的“低氧記憶”形成提供了新的視角，并為改善經(jīng)歷低氧應(yīng)激女性的生育能力提供了可能的解決方案。

相關(guān)研究結(jié)果以　Fetal　hypoxia　exposure　induced　Hif1a　activation　and　autophagy　in　adult　ovary　granulosa　cells為題，于10月1日在生殖生物學(xué)國際期刊?Biology　of　Reproduction?以Article的形式在線發(fā)表。西北高原所特別研究助理張璐瑤為論文第一作者，西北高原所楊其恩研究員和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)侯云鵬副教授為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金（U22A20447）和青海省自然科學(xué)基金（2020－ZJ－902），青海省“昆侖英才”等項目的資助與支持。

論文鏈接：?https：／／doi．org／10.1093／biolre／ioae141

文章模式圖：胚胎期低氧誘導(dǎo)成年卵巢顆粒細胞的Hif1a激活和自噬

文章代表圖：A：胚胎期低氧模型建立示意圖；B：細胞色素C免疫熒光染色；C：體外細胞培養(yǎng)EdU細胞增殖活性檢測；D：雌激素合成轉(zhuǎn)化關(guān)鍵酶Cyp19a1免疫熒光染色；E：轉(zhuǎn)錄因子PPI富集分析圖；F：不同類型可變剪切差異統(tǒng)計；G：不同可變剪切事件發(fā)生基因的Go富集分析；H：體外實驗通過轉(zhuǎn)染Hif－1a　SiRNA　和抑制劑添加檢測自噬相關(guān)蛋白表達水平